1987年，陈瑾毕业于山东艺术学院戏剧系，获艺术学学士学位；同年，分配到空军话剧团，在话剧《雪峰恋》中扮演女主角冰雕等五个角色。

1988年，参演首部电影《被吞没的女子》，扮演女主角珍。

1990年，参演首部电视连续剧《山不转水转》，扮演女主角变儿，该剧夺得第十一届中国电视“飞天奖”二等奖；同年，参演李幼斌主演的电视剧《潮起潮落》，该剧获得“五个一工程奖”、第十四届中国电视“飞天奖”一等奖。

1994年，参演电视剧《荣辱商界》，饰演女主角鲁萌。

1996年2月，参演的电影《校园先锋》上映，获得第17届中国电视剧飞天奖优秀女主角奖。1998年，在林兆华话剧《三姐妹·等待戈多》中扮演玛莎。

1999年，与李雪健、李幼斌主演电影《横空出世》，夺得第6届中国电影华表奖优秀女演员奖、第20届中国电影金鸡奖最佳女配角奖、第5届中国长春电影节最佳女配角奖。

2000年，主演都市情感电视剧《相依年年》，获得第8届上海电视节白玉兰奖最佳女主角奖。

2001年10月，与尤勇主演的电视剧《大法官》在中央电视台一套黄金时间播出，陈瑾饰演有留学法国海外背景的颇具现代意识的女法官林子涵。

2002年，主演高希希执导的电视剧《花非花》。2003年，与陈道明联袂主演管虎执导的电视剧《冬至》，饰演怨妇小女人戴嘉。

2006年11月，在张艺谋执导、周润发、巩俐、周杰伦、刘烨等主演的电影《满城尽带黄金甲》中饰演悲剧角色蒋氏。

2010年，参演电视剧《医者仁心》，陈瑾饰演严肃认真的麻醉师江一丹；7月，参演冯小刚执导电影《唐山大地震》，与陈道明在剧中出演一对军人夫妻。同年，参演电视剧《悲喜亲家》，饰演刘素珍。

2013年12月，与沙溢主演谍战剧《渗透》，饰演女特工于秀凝。

2015年8月27日，以反映“退耕还林”工程建设为主体的生态公益电影《山丹丹花儿开》在京举行了首映礼和观影仪式，陈瑾本色出演女干部。同年，在电视剧《生死血符》中饰演泼辣村妇“胡大脚”。

2016年，参演电视剧《小镇大法官》。同年，参演烧脑刑侦电视剧大作《谜砂》，饰演了一位背景复杂的“神算”总裁苏锦荣。

2017年5月11日，参演都市女性职场励志情感剧《欢乐颂2》，饰演赵启平的母亲。同年，参演庆祝香港回归20周年大剧《我的1997》。

2018年10月，与靳东、闫妮、陈晓、黄志忠、秦岚、赵立新等主演由沈严、刘海波联袂执导的电视剧《人民的财产》；11月10日，凭借电影《十八洞村》获得第34届大众电影百花奖最佳女主角奖。