2006年郭家铭主演了电影《我自己的德意志》，更于2007年，凭借电影《我自己的德意志》获得艾美奖最佳男演员提名。

2011年，郭家铭因饰演《新永不瞑目》中的肖童而被观众熟知。《新永不瞑目》压轴亮相江苏卫视黄金档，郭家铭在剧中担任男一号肖童。

2011年主演电视剧《游击兵工厂》，剧中郭家铭饰演了一位性格耿直的造枪好手崔铁飞，同年12月12日参演的电视剧“生死恋三部曲”。

2013年主演国内首部网络游戏玩家爱情喜剧《百万爱情宝贝》，在6月9日上映，片中郭家铭、马天宇两大男主角争风吃醋展开“跨次元”百万爱情大作战。同年10月由胡可、沙溢、郭家铭、高蓓蓓、王一楠等主演的都市情感话题剧《孩奴》在东方卫视播出。同月份主演的抗战剧《黄金部队》在河北拍摄，郭家铭在剧中饰演了一位机智、勇敢会打仗、有着战地版“阿甘”风范的民兵队长苟金石。

2014年，出演轻喜剧《老妈的三国时代》、《我的儿子是奇葩》，凭借这两部剧获得了众多观众的喜爱。

2014年受邀出席美国访谈节目《纽约会客室》的独家采访。同年4月23日出席第四届北京国际电影节的闭幕式活动。5月10日受邀出席第二十一届大学生电影节活动，并以颁奖嘉宾的身份为低成本电影最佳男女主角颁奖。5月24日由斓曦、郭家铭联袂主演的年代谍战电视剧《黎明前的抉择》在河南卫视、辽宁卫视和新疆卫视登陆，郭家铭在该剧中饰演银行家杜自远。

2015年，主演的青春爱情电影《再见我们的十年》于6月12日登陆全国各大院线。同年还主演了电影《一路向钱》，导演温静。主演电影《与你同行》，导演周伟。

2016年郭家铭参加山东卫视真人秀《家游好儿女》的录制，亲自创作主题曲《出发》并担任音乐制作人。2016年10月，由郭家铭主演的有真实故事改编的电影《有家》将与观众见面。同年，主演的电影《跨国大追捕》也将登陆大荧幕。

2011年乐视影视盛典年度电视剧卓越进步男艺人奖；

2015“放肆一下·移动视频风云盛典”获颁2015年度突破大奖； 《家游好儿女》节目中，郭家铭受到不少网有关注的不仅仅是其在荧幕前未曾好好展现过的钢琴技艺，他细心照料吃素食的妈妈等孝顺的小细节也令人称道。在本期节目中，李玉刚、刘语熙对于在街头卖艺挣来的生活费如何花销引发了争吵，在这时郭家铭摇身一变为“临时调解员”出面单独与李玉刚谈心，不让大家心里留下“疙瘩”的贴心之举动也让不少网友赞其“好好先生”，“感谢你及时做调解，看节目时候好担心你们不和气”等等。

据悉，郭家铭近日正在《有家》剧组进行紧锣密鼓的拍摄中，虽然工作繁忙，但郭家铭仍然不会错过节目播出，更频频在社交网站与网友互动交流，颇具亲和力。

2017年，出演电视剧《桔子街的断货男》；3月，加盟美国科幻动作电影《环太平洋2》；7月，主演的特战题材电视剧《逆战》杀青；10月主演的都市轻喜剧《幸福起航》开播。

2018年6月，凭借电影《有家》获得美国迈阿密金灯塔电影节评委会特别表演大奖。2019年8月，主演的现实主义题材剧《幸福还会来敲门》开机。

2020年2月21日，参演的都市剧《安家》播出；2月23日，出演的都市爱情创业剧《我在北京等你》开播。8月12日，主演的现实主义题材剧《幸福还会来敲门》开播。

2021年1月1日，主演的新型农村改革题材电视剧《向往的生活》在广东卫视播出 [30]  ；1月9日，与章子怡、周一围、于和伟、杨祐宁、袁弘、左小青等合作主演的古装历史剧《上阳赋》在优酷独家热播，饰演剧中的马子隆；5月25日，出演的重大革命历史题材剧《光荣与梦想》在北京卫视、东方卫视及腾讯视频、爱奇艺、优酷同步播出。