1989年，参演个人首部电视剧《海滩救护队第一季》。1994年，参演由丹尼尔·皮特里执导的冒险电影《新灵犬莱西》   。1995年，参演个人首部电影《异种》   。

1997年，在罗宾斯全美交易竞赛中获得冠军，1万美金起始一年后获利11万美金的成绩列在比赛记录的第四名（截止2006年）   ；同年，由其出演的剧情电影《陌上伊人》上映   。

1998年，与詹姆斯·范德比克、凯蒂·霍尔姆斯联合主演爱情剧《恋爱时代第一季》   ；同年，主演由大卫·塞梅尔执导的电视剧《恋爱时代第二季》。1999年，与克里斯腾·邓斯特合作主演喜剧电影《迪克》   ；同年，与娜塔莎·雷昂合作主演爱情喜剧电影《啦啦队长》。

2000年，与瓦妮莎·雷德格瑞夫共同主演爱情电影《为你钟情2》。2001年，与克里斯蒂娜·里奇、贾森·比格斯联合主演剧情电影《我的忧郁青春》。2002年，由其主演的电视剧《恋爱时代第六季》播出。2003年，由其出演的喜剧电影《心灵驿站》上映   。

2005年，与希斯·莱杰、杰克·吉伦哈尔联袂主演爱情电影《断背山》，在片中饰演恩尼斯的旧相识阿尔玛   ，她凭借该片入围第78届奥斯卡金像奖最佳女配角奖   、第63届美国电影电视金球奖电影类-最佳女配角奖   。2006年，与保罗·吉亚玛提合作出演剧情电影《雄鹰垂危》   。2007年，参演由伊桑·霍克自编自导的剧情电影《最炎热的州》；11月21日，由其出演的音乐题材电影《我不在那儿》 上映   。

2008年，与伊万·麦克格雷格合作主演的剧情电影《燃烧弹》上映   ；10月24日，与菲利普·塞默·霍夫曼合作主演的喜剧电影《纽约提喻法》上映，在片中饰演卡登·柯塔德的第二任妻子克莱尔   。

2009年，与威尔·帕顿共同主演剧情电影《温蒂和露西》，她凭借该片获得多伦多电影节最佳女主角奖   ；同年，与娜塔莉·波特曼合作主演剧情短片《贪婪：弗朗切斯科·维索利的新香水》。

2010年，与莱昂纳多·迪卡普里奥、马克·鲁弗洛联合出演悬疑惊悚电影《禁闭岛》，在片中饰演泰德·丹尼尔已经去世的妻子Dolores Chanal   ，她凭借该片入围第12届青少年选择奖最佳恐怖/悬疑电影女演员奖；同年，与瑞恩·高斯林合作主演爱情电影《蓝色情人节》   ，她凭借该片入围第83届奥斯卡金像奖最佳女主角奖   、第68届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖   ；2月19日，与杰拉尔·德帕迪约、友兰达·梦露联袂主演的喜剧电影《猛犸象》上映。

2011年4月8日，与雪莉·亨德森、布鲁斯·格林伍德联袂主演的西部剧情电影《米克的近路》上映，她在片中饰演三个家庭其中一家的女主人艾米尔   ；11月25日，与肯尼思·布拉纳、埃迪·雷德梅恩联合主演的剧情电影《我与梦露的一周》上映，她在片中饰演性感女神玛丽莲·梦露   ，凭借该片入围第84届奥斯卡金像奖最佳女主角奖   、第69届美国电影电视金球奖音乐及喜剧类电影最佳女主角奖   ；同年，与塞斯·罗根合作主演喜剧电影《跳支华尔兹》   ，米歇尔先前的女神扮相全无，反而变成了一个梳着简单发型、身穿运动服的素颜女生   ，她凭借该片入围获得第17届圣地亚哥影评人协会奖最佳女主角奖。

2012年，米歇尔·威廉姆斯被美国《人物》评选为全球最美女性第7位   。2013年，与詹姆斯·弗兰科、米拉·库妮丝等联合主演冒险奇幻电影《魔境仙踪》，她在片中饰演貌美的女巫格琳达   ，凭借该片入围第15届青少年选择奖最佳科幻/奇幻电影女演员奖   。2014年，与克里斯汀·斯科特·托马斯合作主演爱情战争电影《法兰西组曲》，在片中饰演爱上德国军官的年轻女孩Lucille Angellier   。

2016年10月14日，与克里斯汀·斯图尔特、劳拉·邓恩联合主演的剧情电影《某种女人》上映，她在片中饰演致力于打造理想家庭的妻子与母亲吉娜   ；同年，与卡西·阿弗莱克、凯尔·钱德勒联袂主演的家庭电影《海边的曼彻斯特》上映，她在片中饰演温柔善良的兰迪   ，凭借该片入围第89届奥斯卡金像奖最佳女配角奖   ，获得第26届美国演员工会奖限定剧/电视电影类最佳女演员奖   。

2017年，与休·杰克曼搭档主演歌舞电影《马戏之王》，在片中饰演巴纳姆的妻子富家千金夏丽蒂   ；10月20日，由其出演的剧情电影《寂静中的惊奇》上映   ；12月25日，与马克·沃尔伯格、克里斯托弗·普卢默联合主演的犯罪电影《金钱世界》上映，她在片中饰演与丈夫离婚诉讼中获得了儿子监护权的盖尔·盖蒂   ，凭借该片入围第75届金球奖剧情类最佳女主角奖   。

2018年，与艾米·舒默、罗里·斯卡沃联合主演喜剧电影《超大号美人》，在片中饰演化妆品公司首席执行官艾弗里·勒克莱尔   ；11月9日，与汤姆·哈迪等联合出演的科幻动作电影《毒液：致命守护者》上映，她在片中饰演埃迪·布洛克的未婚妻安妮·韦英   。

2019年，由其出演的爱情电影《婚礼之后》上映   ；同年，与山姆·洛克威尔合作主演音乐传记剧《佛西与沃登》，她在剧中饰演百老汇常青树级的音乐剧女星格温·沃登   ，凭借该剧获得第71届美国电视艾美奖限制剧及电视电影类最佳女主角奖   、第77届美国电影电视金球奖迷你剧/电视电影最佳女主角奖   。2021年10月15日，与汤姆·哈迪合作主演的电影《毒液2》在北美上映 。