王学圻80年代初涉足影坛， 1984年参演了陈凯歌拍摄的影片《黄土地》、《强行起飞》。

1996年他执导的《太阳鸟》获得第二十二届蒙特利尔电影展评委会大奖、第五届大学生电影节艺术创新奖。

1998年凭借《红西服》获得北京大学生电影节优秀男演员。2000年凭借《相伴永远》获“华表奖”优秀男演员和电影表演艺术学会优秀男演员奖。

2008年底参演电影《梅兰芳》，王学圻饰演梅兰芳早年对手十三燕，获得金马奖最 佳男配角奖。

2009年拍摄电影《十月围城》，饰演商人李玉堂。凭借此片他夺得第四届亚洲电影大奖的最佳男主角。

2013年1月24日，王学圻担任主演的抗战电视剧《姥爷的抗战》在横店举行首次媒体探班。王学圻在剧中饰演一个留学归来的贵公子“姥爷”。王学圻在《钢铁侠3》中饰演“吴博士”一角，与小罗伯特·唐尼、格温妮丝·帕特洛上演对手戏。7月11日是周杰伦自导自演的电影《天台爱情》首映，王学圻担任电影中的江湖大佬角色雷哥，加俐俐市市居会会长，是整个市区的收租头目。

2014年3月，主演演谍战电视剧《姥爷的抗战》，在剧中饰演一留学归来风度翩翩的贵公子“姥爷。同年7月，参与拍摄陈凯歌指导电影《道士下山》。

2015年4月23日，亮相第五届北京国际电影节闭幕式； 4月30日，主演动作电影《赤道》，在剧中饰演大陆特派高官公务员宋鞍。11月，执导电影《温柔的子弹》，这是王学圻首次担任导演。

2016年4月，主演高希希执导的民国青春热血动作传奇片《游戏规则》。

2017年9月29日，友情出演电影《空天猎》，在片中饰演空军霸天狼精英部队的指挥官陈安禾。

2017年10月13日，参演反映国家精准扶贫工作的电影《十八洞村》，在片中饰演杨英俊。

2019年12月12日，主演的电影《天火》上映，他在片中饰演地质学家李文涛；12月17日，出演的历史电视剧《大明风华》在湖南卫视首播。