2010年，毛晓彤在古装悬疑动作剧《女神捕》中饰演甜美可爱的柳儿，这是其第一部电视剧，由此开始她的演艺之路。

2011年，毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》播出，她在剧中饰演为人仗义的少年赵素不。

2012年3月26日，古装清宫斗争剧《后宫甄嬛传》首轮上星，毛晓彤在剧中饰演文静贤淑的瑛贵人；6月24日，由古龙小说改编的古装武侠剧《天涯明月刀》首播，她在剧中饰演活泼开朗的南宫翎，该剧播出后接连取得同时段收视冠军的成绩，而毛晓彤凭借在剧中饰演活泼开朗的南宫翎获得业内人士的肯定，并入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖。

2013年12月22日，由金庸小说改编武侠剧《天龙八部》首播，她在剧中饰演天真无邪的钟灵，该剧播出后以平均收视1.25的成绩稳居前三，网络总点击播出量超过18亿。

2014年5月19日，年代传奇剧《刀客家族的女人》开播，毛晓彤在剧中颠覆以往形象，饰演勇于反抗封建、反抗时代的新女性明月；7月21日，在都市时尚爱情喜剧《爱情回来了》中饰演傲娇小公主包念念；11月，参加明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并进入决赛获得亚军；12月3日，古装武侠剧《神雕侠侣》首播，毛晓彤饰演刁蛮俏美的郭芙。

2015年8月28日，励志爱情影片《我是奋青》上映，她在片中饰演90后小奋青苏昰；9月，其领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出，她在剧中饰演皇后上官小妹一角，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次；11月，青春偶像喜剧《乌鸦嘴妙女郎》首播，毛晓彤饰演乌鸦嘴女郎”贝丽丽 ；12月24日，在芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》中饰演金玲珑 。

2016年2月，毛晓彤首次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾，与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》；8月22日，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，她在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评；11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹；同年，她还主演古装剧《大漠骠骑—霍去病》，并在剧中饰演擅长武术的女将军蓁娥；12月20日，在《醉 拍档》中饰演干练女交警 。

2017年1月1日，毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖；随后，都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播，她在剧中饰演金领丽人姚瑶；2月10日，青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》开机拍摄，毛晓彤饰演都市知性白骨精唐诗；6月10日，由她领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄，其在剧中饰演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪；9月11日，其主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播，她在剧中饰演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗 。

2018年4月6日，毛晓彤参加文化音乐节目《经典咏流传》第九期，古装扮相的她演唱《迢迢牵牛星》。2018年5月参与录制海天味极鲜《跨界歌王3》。