2008年，还在上海戏剧学院附属戏曲学校上学的李沁在机缘巧合下被《红楼梦》剧组以及李少红导演看中，虽然一开始李沁的父母并不同意，但李少红和李小婉铁了“要这孩子”，更亲赴巴城做工作，最终李沁顺利参演该剧，并饰演了金陵十二钗-薛宝钗的少年时期。

2010年，李少红版《红楼梦》正式播出，李沁则凭借对少年薛宝钗的演绎获得了南方影视盛典金南方年度最受媒体关注奖和金南方年度最佳新人奖 ；此后，李沁与众多艺人共同出演了中国共产党建党90周年献礼片《建党伟业》，并在片中饰演了中国妇女解放运动的倡导者和实践者之一的杨开慧，而李沁则凭借此角色获得了第31届大众电影百花奖最佳新人奖提名；同年，李沁还与谷智鑫搭档主演了另一部建党献礼剧《中国1921》，并在剧中再度饰演了杨开慧，该剧播出后则获得了第26届中国电视金鹰奖最佳电视剧奖；此外，李沁还参演了古装动作喜剧片《神奇侠侣》。

2011年，李沁主演了革命动作悬疑片《落难神偷》，她在片中则饰演了机智勇敢的地下工作者李曼真；10月，其主演的革命历史剧《将军日记》在央视一套播出；随后；李沁还与林申、杨洋、张嘉倪联袂主演了根据九夜茴同名小说改编的都市青春言情剧《花开半夏》，并在剧中饰演了性格坚强却命运坎坷的女主角夏如画。

2012年，李沁与林申搭档主演的现代家庭情感剧《守望的天空》播出，剧中李沁饰演了坚韧不拔且积极乐观的女主角葡萄，而该剧在播出后则获得了第9届中美电影节优秀中国电视剧金天使奖；随后，李沁客串出演的美食爱情喜剧片《饮食男女2：好远又好近》在全国公映；同年，李沁还与鲁敏宇、叶项明、弦子等人合作主演了中韩合拍时尚偶像喜剧《有效期限爱上你》；此外，她还出演了家庭情感轻喜剧《保卫孙子》。

2013年，李沁与何润东、阚清子、张勋杰联袂主演了都市情感励志剧《璀璨人生》，并在剧中饰演了可爱温柔又善良坚强的向日葵女孩余非，而该剧在播出后则取得了全国同时段电视剧收视第一的成绩；随后，李沁还与李易峰、李威、赵文瑄等人合作主演了都市女性复仇剧《千金归来》，而她在剧中则饰演了性格单纯却充满勇气和智慧的豪门千金沈长清；同年，李沁还在与明道、胡兵、白歆惠共同主演的浪漫爱情偶像剧《如果我爱你》中饰演了虽出身名门却怀抱着演员梦想的女主角安宁；此外，她还出演了运动励志爱情片《神奇》。

2014年，李沁先是与金世佳搭档主演了古装偶像轻喜剧《极品新娘》，剧中李沁饰演了活泼开朗又古灵精怪的美丽女子唐豆豆；3月，李沁又与韩栋合作主演了现代情感励志剧《情满雪阳花》，并在剧中饰演了家道中落却依然乐观努力的落难公主叶明珠；11月，李沁还在与吴卓羲搭档主演的都市励志偶像剧《幸福归来》中饰演了因幼年被调换而沦落为渔民之女的富家千金鱼幼薇；此外，她还与李威、姚笛、黄觉等人共同主演了现代都市爱情剧《从爱情到幸福》；年底，李沁还凭借在多部剧集中的表现获得了国剧盛典最具潜力女演员奖。

2015年，李沁主演了青春爱情电影《致青春·原来你还在这里》，并在片中饰演了与男主角程铮青梅竹马且对其一往情深的美丽女孩孟雪；同年，李沁还与众多艺人共同出演了根据同名小说改编的年代恩怨剧《白鹿原》，而她则在剧中饰演了妩媚风情却又一生坎坷悲情的田小娥。

2016年，李沁与angelababy、井柏然等人合作主演了都市奇幻爱情片《微微一笑很倾城》，并在片中饰演了清纯可人的校园第一美女孟逸然；2月，李沁开始参加江苏卫视恋爱真人秀节目《我们相爱吧》；与此同时，她还在与张嘉译、林申、刘奕君等人联袂主演的现代热血警匪剧《卧底归来》中 饰演了小巧玲珑又楚楚动人的贩毒集团老大之女糖果；3月，李沁又与张艺兴、郑秀晶共同出演了时尚爱情喜剧片《闭嘴！爱吧》；随后，她还与赵丽颖、林更新、窦骁联袂主演了古装热血传奇剧《楚乔传》，并在剧中饰演了本性善良，为爱执着的元淳公主；9月，李沁确定出演古装宫斗剧《如懿传》，而她在剧中则饰演貌美体香却性格清冷刚烈的容妃寒香见；11月，李沁和窦骁再次合作，共同主演由花箐执导的都市情感剧《佳期如梦之海上繁花》。

2017年3月，她参加了竞技真人秀节目《奔跑吧》，并与“奔跑团”和其她几位嘉宾在风景美如画的云南大理上演了一场“男女对抗赛” ；4月，李沁确定主演古装传奇爱情剧《狼殿下》；7月28日，其与众多艺人共同出演的建军九十周年献礼片《建军大业》上映，而她在片中则再一次饰演了杨开慧；9月，李沁还首次入选福布斯中国名人榜，排名第100位；12月31日，她还参加了中央电视台跨年晚会，并登台演唱了歌曲《最好的未来》。

2018年5月，主演曹保平执导的悬疑片《她杀》杀青；8月，她还入选了福布斯中国“30位30岁以下精英”榜（娱乐领域）；9月3日，主演古装玄幻动作剧《斗破苍穹》播出。

2019年2月，参加中央电视台元宵晚会，与罗云熙、张彬彬、魏允熙合作表演歌曲《团圆年》；3月，主演古装权谋剧《南歌》；9月13日，主演根据萧鼎同名小说改编并由程小东执导的青春仙侠电影《诛仙Ⅰ》上映，在片中李沁饰演刚柔并济的陆雪琪；9月30日，主演的剧情片《中国机长》在全国上映。10月，主演的电影《温暖的抱抱》开机。11月，凭借《中国机长》获得第三届“金色银幕奖”最佳女配角奖。

2019年11月26日，李沁与张若昀、陈道明、吴刚联袂主演的古装权谋剧《庆余年》在腾讯视频、爱奇艺播出，她在剧中饰演的是性格活泼灵动的依晨郡主林婉儿。