1992年，蔡明亮以李康生的形象为主要蓝本，编导了他本人的第一部电影作品《青少年哪吒》。此后，李康生参与了蔡明亮的其他所有影片，成为蔡明亮的御用男主角。

1994年，凭借在蔡明亮执导的电影《爱情万岁》中饰演同性恋青年推销员小康，获法国南特电影节最佳男主角奖，及第31届台湾电影金马奖最佳男主角提名。

1995年，主演林正盛首部独立制作的电影作品《春花梦露》，该片以纪录片的方式描述了台湾早期农村和人们生活的风貌的电影。

1996年，主演电影《河流》，该片获得柏林影展银熊奖和国际新闻奖、芝加哥国际影展银雨果评审特别奖、圣保罗国际影展影评人奖、新加坡国际影展评审特别奖等奖项。

1998年，主演蔡明亮执导的电影《洞》，电影表达了对都市生活与现代人情感观念的忧虑，该影片获第51届戛纳电影节主竞赛单元费比西奖。

1999年，出演许鞍华执导的以爱情包装的政治话题电影《千言万语》中李绍东一角，该片获得第19届香港电影金像奖最佳影片和第36届台湾电影金马奖最佳影片。

2000年，在陈义雄执导，改编自网路小说的电影《晴天娃娃》中饰演颜歆荷。同年李康生和蔡明亮等独立电影工作者成立了汯呄霖电影，以发展国际观并兼具原创精神的电影为目标。

2001年，主演蔡明亮执导的电影《你那边几点》，之后出演22分钟的续集电影《天桥不见了》。

2003年，出演了电影《不散》后，李康生凭借帮助蔡明亮拍摄纪录片时担任副导所积累下的经验，在蔡明亮的鼓励下，自己编剧并执导了处女作《不见》，获韩国釜山电影节“最佳新人导演奖”及最高荣誉“新潮流奖”，第四届华语电影传媒大奖最佳新导演奖，雅典国际电影节最佳导演奖，荷兰鹿特丹国际影展最佳影片金虎奖、影评人奖与亚洲电影发展协会奖，并获得了台湾新闻局一百万台币的奖励。

2004年，出演刻划都市男女情欲的电影作品《天边一朵云》，该片代表台湾电影、也代表华语电影，参加柏林电影节竞赛单元的角逐。

2006年，自编自导自演电影《帮帮我爱神》，获釜山电影节PPP（釜山电影资助计划）单元最高奖——釜山大奖，并入选2007年第64届威尼斯电影节正式竞赛单元。

2013年11月23日，李康生凭主演的电影《郊游》获得第50届台湾电影金马奖最佳男演员。12月15日获得第56届亚太影展最佳男演员，还获得第16届台北电影节最佳男主角。

2020年11月27日，主演的《繁华将至》在大理开机，影片有望于2021年上映。