2016年，屈楚萧在都市爱情励志网络剧《我的朋友陈白露小姐》中饰演了为爱痴狂、敢爱敢恨的富家少爷陈言，并为该剧演唱片尾曲《只差一点点》，这也是他的首部影视作品。6月24日，与高伟光、李子峰等共同录制爱奇艺明星通告类综艺节目《大牌对王牌》，完成个人综艺首秀。10月30日，出席时装之夜欢乐颂盛典红毯仪式。11月3日，受邀出席OK!明星跨界时装周。

2017年6月，主演校园青春喜剧电影《毕业进行时》。8月，由新丽传媒出品的古装宫斗剧《如懿传》正式开机，屈楚萧在剧中饰演成年时期的永琪，同时这也是他的清宫首秀。同年，他与林峰、唐艺昕合作主演古装爱情传奇剧《独步天下》，在剧中饰演智勇双全，桀骜不驯的多尔衮。

2018年，与李一桐主演合作改编自半明半寐同名小说的网络剧《媚者无疆》，在剧中饰演武功高强、重情守义又隐忍内敛的长安。同年，主演电影《二十岁》。

2019年，主演郭帆执导的科幻电影《流浪地球》；同年，主演由陈国富监制、沙漠导演的电影《我要我们在一起》，电影改编自网络热门帖子《与我十年长跑的女友明天要嫁人了》；随后，与陈钰琪、郑斯仁、李九霄合作主演历史悬疑剧《古董局中局之掠宝清单》，在剧中饰演古董行业爱国学者许一城。