2006年9月，吴磊参演的古装剧《少年杨家将》播出，他在剧中饰演了幼年时期的杨六郎。2007年2月6日，吴磊出演的神话剧《封神榜之凤鸣岐山》在中央八套播出，他在剧中饰演了小哪吒。

2008年8月，参演魔幻武侠剧《魔剑生死棋》；10月，他还参演民国情感剧《顺娘》。

2009年4月7日，在年代悬疑情感剧《深宅》中饰演富家少爷乔伟；7月，主演了科幻情景喜剧《家有外星人》，并在剧中饰演淘气、活泼却又不乏沉稳与早熟的唐不苦；11月，在民国年代剧《娘妻》中饰演童年时期的高耀宗；同年，他还主演家庭片《川川和洋洋》，并在片中饰演洋洋。

2010年6月，在民国爱情剧《谁知女人心》中饰演喜儿。2011年，吴磊主演了真人版儿童情景剧《淘气包马小跳》，并在剧中饰演聪明与机智的马小跳；10月17日，在家庭伦理剧《团圆》中饰演童年刘士文；同年，他还出演了科幻剧《乌托邦办公室》。

2012年6月，吴磊主演的武侠剧《自古英雄出少年》首播，他在剧中饰演了官家子弟邵扬。

2013年5月6日，其主演的科幻家庭剧《我的妈妈是天使》播出，他在剧中饰演了智障儿姜小强；6月，吴磊参演的家族悬疑剧《娘心》首播，他在剧中饰演一人分饰两角，分别饰演了少年天成和王明辉；随后，参演古装神话剧《蓬莱八仙》；9月，在情感剧《说好不流泪》中饰演冷天佑；同年，他还参演了爱情剧《红轿子》。

2014年12月，在古装武侠剧《神雕侠侣》中饰演少年时期的杨过。

2015年5月3日，作为固定嘉宾加盟趣味代际对抗益智节目《好好学吧》，他在节目中担任守擂队长；6月16日，其主演的古装跨次元互动网剧《仙剑客栈》在优酷首播，吴磊在剧中饰演了余杭镇资深店小二李逍遥；7月7日，与胡冰卿、杨洋合作主演了青春励志剧《旋风少女》，并在剧中饰演平时样子懒散、实则深藏不露的松柏道馆的师兄胡亦枫；9月19日，与胡歌、刘涛、王凯等人共同出演的古装谋权剧《琅琊榜》播出，其在剧中饰演心智不全但武功奇高的护卫飞流，吴磊还凭借该剧获得爱奇艺之夜最受欢迎新人及国剧盛典最具潜质演员奖；随后，他还搭档陈乔恩主演魔幻3D电影《奇迹：追逐彩虹》；11月29日，吴磊参演的古装武侠剧《秦时明月》首播，其在剧中饰演秦末代皇帝子婴。

2016年1月22日，以固定嘉宾的身份加盟真人秀节目《二十四小时第一季》；3月1日，与朴海镇、李菲儿合作主演的都市爱情偶像剧《远得要命的爱情》首播，他在剧中饰演单亲少年孟响；3月20日，与张翰、古力娜扎共同出演的《山海经之赤影传说》播出，他在剧中饰演了活泼调皮鬼点子的土豪神仙石佩佩；随后，主演3D喜剧《大闹东海》；7月20日，继续主演青春励志剧《旋风少女第二季》。

2017年1月3日，吴磊领衔主演的古装奇幻剧《奇星记之鲜衣怒马少年时》首播，他在剧中饰演了半人半魔的少年英雄展雄飞，该剧在收官时播放总量超13亿；随后，搭档林允主演改编自天蚕土豆同名小说的古装玄幻剧《斗破苍穹》，并在剧中饰演天资聪颖、毅力惊人的萧炎；2月3日，继续加盟真人秀节目《二十四小时第二季》；3月，加盟剧情片《影》；5月5日，以固定主持的身份加盟原创文化探秘类节目《七十二层奇楼》；9月30日，其主演的动作影片《极致追击》上映，他在片中饰演精通各种高端科技的天才少年唐叮当；同年，他还领衔主演探险题材剧《沙海》，并在剧中饰演探险关键人黎簇。

2018年，他主演了奇幻片《阿修罗》，并在片中一人分饰两角，分别饰演了人界牧羊少年如意和阿修罗王的洞察之头；7月，季播剧《沙海》播出，腾讯视频累计网络播放量突破50亿；9月，《斗破苍穹》网台同播,截止收官全网播放量突破47.8亿 ；同年，张艺谋作品《影》上映，吴磊出演少年武将杨平。

2019年2月4日，2019年中央广播电视总台春节联欢晚会，吴磊与秦岚、江疏影、景甜、王俊凯、王源、易烊千玺演唱歌曲《我们都是追梦人》。5月，与鹿晗、代露娃、刘帅良等合作主演的超级网剧《穿越火线》在深圳开机。

2019年，出演古装神话剧集《山海经之上古密约》。