1991年参与拍摄电视剧《我是乡巴佬》，并正式进入演艺圈。

1994年与宋丹丹合作主演家庭喜剧《我爱我家》，在剧中饰演弱智的胡阿大。同年参演彦小追执导的电视剧《针眼儿警官》，饰演武国庆。

2005年与刘佳、刘劲合作主演电视剧《磨坊女人》，在剧中饰演老井台。

2006年与周润发、周杰伦合作主演电影《满城尽带黄金甲》，饰演蒋太医。同年参与拍摄陈建斌、蒋勤勤主演的伦理爱情剧《乔家大院》，饰演孙茂才。

2007年搭档陈宝国、黄志忠领衔主演电视剧《大明王朝1566嘉靖与海瑞》，在剧中演了严嵩一角。同年凭借电视剧《乔家大院》中孙茂才一角，获得第3届电视剧风云盛典最佳男配角奖。

2008年主演农民工进城剧《八兄弟》，此剧在武汉二套播出。同年参与拍摄黄力加执导的亲情剧《大过年》，饰演冯建栋。

2009年与姜峰合作领衔主演年度历史剧《当铺》，在剧中演了一个反派角色尤朝岱。同年与李晨、张译合作领衔主演电视剧《生死线》，饰演高三宝。

2010年联合贾乃亮主演李碧华的首部改编电视剧作品《生死桥》，在剧中饰演老巴。同年参与拍摄张黎执导的电视剧《孔子春秋》，饰演昏庸无能、好赌的的鲁襄公一角。

2011年联合陈小艺、刘涛主演电视剧《叶落长安》，饰演白老四。同年参与拍摄刘凯执导的现代都市剧《幸福满满》，饰演刘父。

2012年与王珞丹、张默合作领衔主演电影《边境风云》，并凭借剧中小安父亲一角，荣获第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖学会奖。同年联合王阳、夏力薪主演电视剧《裸婚之后》，饰演池翔父。

2013年搭档朱亚文、朱铁领衔主演电视剧《正阳门下》，在剧中饰演“九门提督”前清贵族遗老关大爷。同年与黄志忠、斯琴高娃合作主演红色主题抗战剧《江湖正道》，饰演张才明一角。之后又与张含韵合作主演电影《初恋未满》，在影片中饰演啾啾爸。

2014年搭档霍建华、贾青领衔主演年代励志正剧《镖门》，在剧中饰演路宗山。同年，其出演的史诗大戏《北平无战事》开播，在剧中饰演谢培东。

2016年搭档朱晓渔、颜丹晨领衔主演战争传奇剧《抗倭英雄戚继光》，在剧中饰演严嵩。12月，家庭轻喜剧《我的岳父会武术》在北京卫视开播，倪大红在剧中饰演“傻白甜”式的岳父程大吉。12月16日，参演电影《罗曼蒂克消亡史》上映。

2017年3月，凭借《我的岳父会武术》获得2017中国电视剧品质盛典年度魅力剧星。

2018年1月，其出演的都市情感剧《恋爱先生》开播，在剧中扮演程皓的父亲程洪斗；4月1日，与陈思诚、袁弘、佟丽娅联合主演电视剧《远大前程》，在剧中饰演“永鑫公司”大当家霍天洪。8月14日，主演古装大剧《天盛长歌》，饰演天盛帝宁世征；10月16日，领衔主演年代剧《正阳门下小女人》，饰演蔡全无；10月31日，主演古装玄幻剧《将夜》，饰演西陵神殿光明大神官。

2019年1月20日，获得2018-2019中国文娱金数据发布盛典年度演技口碑成就演员奖 ；3月1日，其主演的家庭剧《都挺好》，在剧中扮演“作精老爹”苏大强；6月，与王迅、王劲松、李光复、徐冬冬、叶佳茵等主演悬疑推理电影《嫌疑人》；10月15日，由左城右隅出品的都市轻喜剧《好好说话》官方正式官宣了十二位人物海报，倪大红联袂出演。