2000年，32岁的休·杰克曼参加了《X战警》的试镜，经过了福斯高层电影公司鲁珀特·莫多克的认可，得到金刚狼这一角色。该影片使休·杰克曼成为好莱坞明星。

2001年，主演《剑鱼行动》和《隔世情缘》，凭借后者获得第59届金球奖音乐喜剧类最佳男主角提名。2003年，休·杰克曼主演了《X战警2》。

2004年，凭借《来自奥兹的男孩》中同性恋艺人的角色拿到一座托尼奖   。随后，他连续三年担任托尼奖颁奖晚会的主持人   。同年，与凯特·贝金赛尔主演《范海辛》。

2006年，与克里斯蒂安·贝尔联袂出演由克里斯托弗·诺兰执导的《致命魔术》   。还与斯嘉丽·约翰逊主演了《独家新闻》，与蕾切尔·薇姿主演了《珍爱源泉》，主演了《X战警：背水一战》。并为《鼠国流浪记》和《快乐的大脚》配音，后者荣获第79届奥斯卡金像奖最佳动画长片奖   。

2008年，与约翰·帕勒莫以及老婆德博拉·李佛尼斯创立了Seed制片公司，制作了惊悚片《桃色名单》。还主演了《旅行者》和《澳洲乱世情》   。

2009年，在第81届奥斯卡金像奖颁奖礼担任主持人，并与碧昂丝·诺利斯合作在颁奖礼上表演节目"Musical is back"。同年，主演《金刚狼》   。

2011年，出演电影《钢甲铁拳》   ，与小演员达科塔·高尤在影片中演绎父子情。他饰演的查理·坎顿曾经是一名人类拳击手，生活潦倒的他靠在机器人拳击的地下黑市打比赛赚钱过活。拳击冠军舒格·雷·伦纳德担任了影片的拳击动作设计，同时也是休·杰克曼的拳击动作与拳台表现的向导。同年，还主演了《雪花秘扇》和《黄油》，并在《X战警：第一战》中客串出演   。

2012年，休·杰克曼饰演了音乐剧电影《悲惨世界》中冉·阿让一角。该角色使他获得第70届金球奖音乐/喜剧类最佳男主角奖，并使获得第66届英国电影学院奖最佳男主角提名   和第85届奥斯卡金像奖最佳男主角提名   。同年，为动画电影《守护者联盟》中的复活节兔子配音，11月16日中国内地上映。

2013年9月，西班牙圣塞巴斯蒂安电影节授予其终身成就奖。同年，休·杰克曼出演《金刚狼2》。影片中，90%的动作都是由他亲自完成。为了呈现出一个加强版的金刚狼，他决定要让他的体能提升到新的境界。在拍摄前展开了一段最密集、最有纪律的训练课程，包括严格的饮食、高强度的体能训练以及专业的武术指导课程。此外，休·杰克曼还与杰克·吉伦哈尔主演了犯罪惊悚片《囚徒》。

2014年，领衔主演的《X战警：逆转未来》5月23日中国内地/北美同步上映。从2000年的《X战警》到2014年的《X战警：逆转未来》，十四年间他已经先后七次出演金刚狼这一角色，这也创下了同一演员扮演同一漫画英雄角色的纪录。12月19日，友情客串《博物馆奇妙夜3》。

2015年，与西格妮·韦弗主演的科幻动作电影《超能查派》于3月6日北美上映。同年，主演华纳兄弟影业出品的奇幻冒险片《小飞侠：幻梦启航》，他在片中饰演黑胡子船长，10月22日中国大陆上映。

2016年，与塔伦·埃格顿主演的体育传记片《飞鹰艾迪》于3月18日在中国大陆上映。出演的《X战警：天启》于6月3日内地上映。

2017年3月3日，主演的《金刚狼3：殊死一战》北美/中国大陆同步上映，这也是他最后一次出演金刚狼   。加盟《朱诺》导演贾森·雷特曼执导的新片《领先者》（The Frontrunner），饰演政治家加里·哈特   。主演的电影《马戏之王》（The Greatest Showman）北美12月25日上映   。

2018年3月29日，商谈加盟新片《不良教育》   。5月31日，有望主演新片《好间谍》   11月，凭借出演电影《领先者》中加里·哈特一角获得第22届好莱坞电影奖最佳男主角奖。

2019年，主演科幻惊悚片《回忆》。同年2月，休·杰克曼凭借《X战警》电影里的“金刚狼”角色，荣获饰演漫威超级英雄时间最长的吉尼斯世界纪录认证。3月15日，主演音乐剧《欢乐音乐妙无穷》饰演一个富有魅力的骗子“教授”哈罗德·希尔，2020年10月22日开演   。4月12日，主演动画电影《遗失的环节》在美国上映，休杰克曼为怪物调查员--莱昂内尔·弗罗斯特爵士配音   ；同年10月，确定出演电影《追忆》   。

2021年2月20日，主演的科幻片《追忆》最新定档于今年9月3日北美上映 同天上线流媒体HBO Max，北美之外从8月25日开始上映。   8月20日，主演由华纳兄弟影片公司出品的好莱坞动作惊悚悬疑电影《追忆迷局》(暂译, Reminiscence) ，饰演尼克·班尼斯特，《追忆迷局》计划于2021年8月20日在北美上映；   6月，与凡妮莎·柯比加盟导演佛罗莱恩·泽勒新作《儿子》，休·杰克曼在片中饰演彼得   ; 8月，主演电影《困在心绪里的儿子》在伦敦开机，在影片中饰演彼得   。